קיפול חלבונים

מתוך ויקיפדיה, האנציקלופדיה החופשית

כאשר חלבון מסונטז ע"י RNA הוא נמצא במבנהו הראשוני, כלומר כשרשרת ארוכה של חומצות אמינו ללא מבנה מוגדר. במצב זה החלבון אינו פעיל ועל מנת למלא את הפונקציה עליו ליצור מבנה תלת-מימדי. תהליך זה מכונה קיפול חלבוני (מאנגלית: Protein Folding) ובסיומו החלבון נמצא מצב נטיבי ובעל מבנה שלישוני או רביעוני.

תוכן עניינים

[עריכה] הביופיזיקה של קיפול חלבונים

העובדה שתהליך הקיפול הוא ספונטני ומועדף אנרגטית התגלה ע"י C.B Afinsen בניסוי בו הראה שחלבונים שעברו דה-נטרוציה ע"י אוראה (Urea) ואיבדו את היכולת הפונקציונלית מסוגלים לחזור ספונטנית לתפקוד כאשר שוטפים את האוראה. למעשה, הניסוי הוכיח שכל המידע הנחוץ לקיפולו של החלבון מצוי ברצף חומצות האמינו שלו. בשנת 1972, Afinsen קבל פרס נובל בכימיה על התגלית.

חלבון ה PCNA המשתתף בתהליך שכפול הדנ"א יוצר מבנה רבעוני בצורת מגן-דוד. החלבון מתקפל בצורה ספונטנית אך מוטען על גבי ה DNA באמצעות שפרון
הגדל
חלבון ה PCNA המשתתף בתהליך שכפול הדנ"א יוצר מבנה רבעוני בצורת מגן-דוד. החלבון מתקפל בצורה ספונטנית אך מוטען על גבי ה DNA באמצעות שפרון

הכוח הכימי העיקרי הפועל במהלך תהליך הקיפול הוא אינטראקציות הידרופוביות והידרופיליות. בסביבה מימית (הידופילית) - החומצות אמינו ההידרופוביות נוטות להתכנס יחד והחומצות אמינו ההידרופיליות נמשכות לסביבה המימית ולכן נחשפות החוצה. מכאן נובע שהסביבה בה פועל החלבון משפיעה באופן ישיר על המצב האנרגטי המועדף של הקיפול ולכן התא מקדיש מאמצים לשמר את התנאים הכימים השוררים בו. הפרה של תנאים אלו תגרום לקיפול לא נכון של חלבונים ולחוסר פונקציונליות.

מלבד רגולציה של התנאים הכימים, בתא ישנם שני מנגנונים נוספים המבטיחים קיפול נכון של חלבון. הראשון הוא השפרון (Chaperone) - חלבון המסונטז לרוב במצבי עקה כמו חום ומאפשר תנאים כימיים נוחים יותר לקיפול החלבון. מנגנון שני הוא מערכת הדגרדציה של התא - חלבונים שקיימת בעייה בקיפולם מסומנים במאמצעות יוביקויטין ונשלחים לפירוק.

[עריכה] מבנים שניונים

על אף שברמה הגלובלית נוטה החלבון להתקפל על פי כוחות הידרופובים והידרופילים, קיימים שני מבניים שניונים שמהווים בסיס למרבית החלבונים: סליל אלפא ורצועת בטא. המבנים השניונים מתקפלים בעיקר לפי כוחות מימניים בין חומצות האמינו המרכיבות את החלבון.

[עריכה] מחלות של קיפול חלבונים

ניתן לחלק את המחלות הקשורות לקיפול שגוי של חלבונים לשלוש:

  1. חוסר פונציונליות - חלק מתסמונות גנטיות ידועות כמו אנמיה חרמשית נגרמות ממוטציה נקודתית שגורמת קיפול שגוי של החלבון המסונטז ולחוסר פונציונליות. המוטציה עשויה לגרום לקיפול לא נכון ע"י שינוי המצב האנרגטי בסביבה מסוימת ועשויה להיות בעלת השפעה לוקלית (באזור המרחבי) או השפעה גלובלית כך שכל החלבון מתקפל בצורה שגויה. לעיתים הקיפול השגוי כתוצאה מהמוטציה נגרם רק תחת תנאי חום גבוהים ולא מתרחש בטמפרטורה נמוכה, ואז המוטציה מכונה מוטציה מותנית. מוטציות כאלו משמשות כלי חשוב בגנטיקה.
  2. אגרגציה - לעיתים קיפול שגוי של החלבון אינו יוצר לכשעצמו בעיה, אלא ההצטברות של חלבונים בקיפול שגוי ללא יכולת לעבור דגרדציה גורם להרס התא. במספר מחלות ניורו-דגנרטיביות כמו אלצהיימר או הנטינגטון, הצטברות של חלבונים בקיפול שגוי גורם להרס התא. הנזק מתחיל להופיע רק לאחר שנים ולכן התסמינים מופיעים בגיל מאוחר בדרך-כלל.
  3. פריונים - במקרה של פריונים, כמו במחלת הפרה המשוגעת, חלבון בקיפול שגוי "משכנע" חלבון במבנה נטיבי להתקפל בקיפול שגוי וחוזר חלילה.

[עריכה] דה-נטורציה

דה-נטורציה הוא תהליך בו חלבון בעל מבנה נטיבי חוזר למבנה ראשוני. תהליך הדה-נטורציה יכול להגרם מסיבות כימיות רבות, ובינהם:חום, רמת pH, דטרגנטיים. תהליך הדה-נטורציה יכול להיות הפיך אך לעיתים החלבון יוצר אגרגטיים בעלי יציבות אנרגטית גבוהה מאד שאינם מאפשרים קיפול מחדש בחזרה. דוגמא מחיי היום יום לדה-נטורציה לא הפיכה היא הכנת ביצה קשה - חלבוני הביצה כתוצאה מהחום נמצאים במצב לא יציב הכולל חשיפה של אזורים הידרופוביים. האינטראקציה בין שני אזורים הידרופובים של שני חלבונים יוצרת אינטראקציה בינהם שעוד ועוד חלבונים מצטרפים עד לאגרגציה מלאה.

[עריכה] שיטות לקביעת המבנה המרחבי של חלבון

חיזוי המבנה השלישוני של החלבון הינה בלתי אפשרית ברוב המקרים כתוצאה מריבוי הכוחות הפועלים והאפשריות וקיימות מספר שיטות לקביעת המבנה המרחבי לרוב לאחר הקיפול:

  1. תרשים ראמאשנדרן (Ramachandran) - שיטה לקביעת המבנים השניונים על פי האפשריות של כל חומצה אמינית להמצא במגוון זויות מסוים הנובע מהמבנה הכימי.
  2. השוואת דומיינים (Domain) - דומיין הינו אזור הנוטה להתקפל בצורה עצמית ללא תלות בשאר החלבון. כאשר נתקלים בחלבון בעל מבנה לא ידוע ניתן לעיתים ע"י השוואת רצפים לפתור חלקים במבנה ע"י השוואה למבנים ידועים.
  3. קריסטלוגרפיה- באמצעות תבנית השבירה של קרני X ניתן לחזות את הצורה המרחבית של החלבון בדיוק גבוהה. המגבלה העיקרית בשיטה היא הכנת גביש מהחלבון, תהליך שלעיתים אף בלתי אפשרי במקרה של חלבונים ממברנלים.
  4. NMR
  5. מיקרוסקופיה אלקטרונית - מתאימה בעיקר לקומפלקסים חלבונים ולא למבנה שלישוני.

[עריכה] לקריאה נוספת

עבודתו של C.B Afinsen מתוך האתר הרשמי של פרס נובל

שפות אחרות